Neva
Pridružen/-a: 21.05. 2006, 19:57
Prispevkov: 1472
Kraj: Ljubljana
|
 Objavljeno: 28 Jul 2006 21:06 Naslov sporočila: IMUNSKI ODZIV PRI KRONIČNEM VNETJU |
 |
|
IMUNSKI ODZIV PRI KRONIČNEM VNETJU
Med okužbo se zbudijo vse vrste obrambnega odziva: vnetni, fagocitni, protitelesni in celični. Posamezne vrste patogenih mikrobov se med seboj razlikujejo po načinih, kako povzročajo bolezen in tudi, na kakšne načine jih je mogoče uničiti in odstraniti iz organizma. Zato so se v evoluciji oblikovale različne vrste imunskega odzivanja, ki so učinkovite za določene skupine patogenih povzročiteljev. Če je imunski odziv dovolj močan in ustrezno izbran, pride v tkivu do razmeroma hitrega uničenja in odstranitve patogenih mikrobov. Če pa do tega ne pride (zaradi narave mikroorganizma, zaradi oslabljenega ali napačno uravnanega imunskega odziva), nastane kronično vnetje. Kronično vnetje dolgoročno spremeni delovanje tkiva, ker imunski mehanizmi povzročajo uničevanje tkivnih celic, vnetni mediatorji pa zaradi spodbujanja reparacijskih procesov povzročajo preoblikovanje tkiva (napr. brazgotinjenje).
Vnetje
Vdor mikrobov skozi kožo ali sluznice v telo povzroči v okuženem tkivu reakcijo. Imenujemo jo vnetje, ki je vnaprej pripravljen odziv tkiva na kakršno koli okvaro. Ne glede na vzrok (mikrobni, fizikalni, kemični) tkivne okvare ji sledi sosledje tkivnih reakcij, ki na mestu okvare močno okrepijo obrambno zmožnost tkiva: poveča se prekrvljenost tkiva, povečana prepustnost kapilar omogoči prehod zaščitnih makromolekul (protiteles, proteinov komplementa) iz žil v tkivo, vnetni mediatorji povzročijo kopičenje obrambnih celic in njihovo aktivacijo. Obrambne celice izdelujejo tudi laktat, ki zniža tkivni pH in s tem zavira bakterijsko rast. V vnetni reakciji sodelujejo številni biološko aktivni mediatorji. Med njimi je zelo pomembna skupina serumskih proteinov, ki jo imenujemo komplementni sistem. Navzočnost mikrobov v tkivu s sproži aktivacijo proteinov komplementnega sistema. Med aktivacijo komplementa nastanejo številni dejavniki (mediatorji), ki povzročijo vazodilatacijo, povečano prepustnost žilja in draženje bolečinskih živčnih končičev. Klinično se našteti učinki kažejo kot pordelost, oteklina (edem) in bolečnost vnetega predela. Pomemben mediator vnetja je histamin, ki povzroča vazodilatacijo in poveča prepustnost žilja. Histamin nastaja v velikih količinah v mastocitih, najdemo pa ga tudi v drugih celicah, npr. trombocitih. Sproščanje histamina iz mastocitov spodbujajo peptidi anafilatoksini. Anafilatoksini so odlomki in sestavine komplementa C3a, C4a in C5a, ki nastanejo med aktivacijo komplementnega sistema. Vnetni mediatorji so tudi kinini, med njimi je najbolj znan br bradikinin adikinin adikinin, ki v enaki meri poveča prepustnost žilja kot histamin. Kinini nastajajo iz beljakovin kininogenov po encimskem cepljenju, ki ga opravijo encimi kalikreini. Aktivira jih Hagemanov faktor, ki je hkrati pomemben člen v kaskadi strjevanja krvi. Hagemanov faktor se med drugim aktivira tudi zaradi navzočnosti lipopolisaharida iz po Gramu negativnih bakterij. Pomembni vnetni mediatorji so levkotrieni in pr prostaglandini, ki vplivajo na gibanje in metabolizem belih krvnih celic, poleg tega povzročijo tudi agregacijo trombocitov, v možganih pa vplivajo na termoregulacijski center tako, da se poveča telesna temperatura. Aspirin in drugi zaviralci ciklooksigenaze preprečijo nastajanje prostaglandinov in znižajo telesno temperaturo, hkrati pa zmanjšajo tudi protimikrobni odziv, ki ga sicer posredujejo prostaglandini. Med vnetjem se močno poveča krvna koncentracija nekaterih beljakovin, ki se sestavljajo v jetrih. Gre za beljakovine iz akutne faze vnetnega odziva, med njimi so zlasti znani C-reaktivni protein, vezavni protein lipopolisaharida, serumski amiloid A, transferin in antitripsin alfa1. Beljakovine akutne faze na različne načine vplivajo na vnetni odziv. C-reaktivni protein poveča aktivacijo komplementa, podoben učinek ima tudi vezavni protein lipopolisaharida. Antitripsin alfa1 po drugi strani zavira proteazne encime, ki sicer pospešujejo vnetje. Transferin veže prosto železo in ga tako odvzema bakterijam, ki ga potrebujejo za rast.
Citokini
Vsak vnetni odziv poteka v medsebojnem sodelovanju raznovrstnih in številnih celic (nevtrofilcev, makrofagov, celic T pomagalk, citotoksičnih limfocitov T, limfocitov B, celic NK). Na mestu vdora mikrobov v telo se morajo ustrezne celice zbrati in z medsebojnim signaliziranjem uskladiti svoje aktivnosti v primerno organiziran imunski odziv. Za medsebojno signaliziranje uporabljajo imunske celice neposredne stike, ki jih omogočajo receptorske povezave (zlasti prek adhezijskih molekul). Zelo pomembno je tudi medcelično signaliziranje prek topnih proteinskih signalnih molekul – citokinov (citokin dobesedno pomeni “celični premikalec”). Z izločanjem citokinov posamezna imunska celica vpliva na delovanje vseh preostalih, ki so običajno v njeni neposredni soseščini.
Imunost proti toksigenim bakterijam
Bolezenski pojavi ob nekaterih bakterijskih okužbah so v pretežni meri posledica delovanja bakterijskih toksinov. Čeprav je pri tetanusu (povzročitelj: Clostridium tetani) neposredna lokalna poškodba tkiva zaradi bakterijske okužbe rane komaj opazna, kljub temu sproščeni tetanusni toksin povzroči bolnikovo smrt. Pri botulizmu (povzročitelj: Clostridium botulinum) ustvarijo bakterije toksin zunaj človeškega telesa (npr. v pokvarjenih konzervah), zato bolezen ne nastane zaradi okužbe, ampak zaradi uživanja hrane, ki vsebuje toksin (intoksikacija). Bolezenski znaki škrlatinke nastanejo zaradi okužbe tonzil (angina) s sevi streptokokov, ki izdelujejo eritrogeni toksin. Tudi bolezenske težave pri davici (povzročitelj: Corynebacterium diphtheriae) in pri oslovskem kašlju (povzročitelj: Bordetella pertussis) nastanejo bolj zaradi delovanja toksinov kot zaradi lokalnih učinkov bakterijske kolonizacije tkiv.
Protitelesa se specifično vežejo na toksine, inaktivirajo njihovo toksično delovanje in tako preprečijo bolezenske pojave, ki so posledica delovanja toksinov. Vendar protitelesa nastanejo razmeroma pozno po prvi okužbi, do takrat pa toksini povzročajo škodo. Nastanek ustreznih varstvenih protiteles lahko tudi umetno izzovemo s preventivnim cepljenjem (aktivna imunizacija), s katerim preprečimo bolezen. Necepljene bolnike lahko zdravimo tudi s pripravki ustreznih protiteles (pasivna imunizacija). Prednost pasivne imunizacije je takojšnje učinkovanje, medtem ko po aktivni imunizaciji nastane zaščita šele v nekaj tednih.
Imunost proti zunajceličnim bakterijam
Zunajcelične bakterije se razmnožujejo in parazitirajo zunaj celic: v krvi, limfi, medceličnini, na epiteliju telesnih poti (dihalne, sečne, prebavne) in votlin (plevra, osrčnik, peritonej, sklepi). To so po Gramu pozitivni piogeni koki (stafilokoki, pnevmokoki), po Gramu negativni koki (meningokoki, gonokoki), mnogi po Gramu negativni bacili (zlasti enterokoki) in nekateri po Gramu pozitivni bacili (klostridiji).
Zaradi zunajceličnega življenja so mikrobi močno izpostavljeni nespecifični naravni odpornosti (fagocitoza) in specifičnim (protitelesa, citotoksični limfociti) imunskim mehanizmom. Pri tem je zlasti pomembna fagocitoza, ki jo opravljajo nevtrofilci, monociti in makrofagi. Specifična, protibakterijska protitelesa in aktivirani proteini komplementa se vežejo na bakterije in jih opsonizirajo - fagocitne celice jih laže prepoznavajo in fagocitirajo.
Zunajcelične bakterije so razvile številne načine, s katerimi se izognejo imunskemu odzivu. Nekatere bakterije se obdajo s človeško sialično kislino, ki prekrije (zamaskira) bakterijske antigene in zavira aktivacijo komplementa. Bakterijske kapsule ščitijo pred fagocitozo, poleg tega zaradi svoje debeline povzročijo, da se protitelesa vežejo na bakterijo daleč proč od bakterijske stene, ki jo zato aktivacija komplementa ne prizadene. Zunajcelične bakterije imajo tudi druge protifagocitne mehanizme - streptokokni protein M na primer preprečuje opsonizacijo bakterij s komplementnimi proteini. S spreminjanjem površinskih antigenov se bakterije izognejo protitelesnemu odzivu. Gonokoki lahko iz svojega genskega zapisa za protein pilin sestavijo milijon antigensko različnih kombinacij. S tem se med bakterijami iz generacije v generacijo selekcionirajo tiste, proti katerim še ni učinkovite imunosti.
Imunost proti mikrobom, ki parazitirajo znotraj celic (znotrajcelične bakterije in virusi)
Številne bakterije parazitirajo znotraj celic, pogosto celo znotraj fagocitnih celic. Znotrajcelične bakterije so nedostopne za protitelesa. Tudi fagocitoza ni zelo učinkovita. Nasprotno pa mnoge znotrajcelične bakterije pospešujejo fagocitozo in jo izrabljajo za vstop v celice. Nato z različnimi prilagoditvami preprečijo, da bi jih fagocitne celice uničile. Listerije na primer po fagocitozi ne ostanejo v fagosomih, ampak s pomočjo encima hemolizina prodrejo v citoplazmo. Tam so zaščitene pred mikrobicidnimi snovmi v lizosomih makrofagov. Mikobakterije in legionele po fagocitozi zavrejo zlivanje fagosomov in lizosomov v fagolizosome in nemoteno bivajo v fagosomih. Bakterije, ki povzročajo gobavost (Mycobacterium leprae) z glikolipidi zavrejo tvorbo kisikovih radikalov in zmanjšajo mikrobicidno aktivnost fagocitnih celic. Fagocitne celice praviloma slabo ovirajo znotrajcelične bakterije pri razširjanju in kolonizaciji tkiv. Pomembne so celice NK, ki se aktivirajo zgodaj med okužbo in izločajo velike količine interferona gama (INF g). INF g aktivira makrofage in jim okrepi fagocitno zmožnost. To navadno zavre okužbo in omogoči razvoj specifične celične imunske reakcije, ki je najpomembnejša za obrambo. Specifično obrambo proti znotrajceličnim bakterijam omogočajo predvsem citotoksični limfociti T, ki uničujejo okužene celice lastnega telesa, s čimer zamejujejo širjenje okužbe.
V začetku okužbe zavirajo razširjanje virusov zlasti celice NK , ki prepoznavajo in ubijajo okužene celice. Interferon, ki ga tvorijo okužene celice, dodatno poveča ubijalsko zmožnost celic NK. Pri ljudjeh z oslabljeno zmožnostjo celic NK imajo virusne infekcije (herpes, influenca) v začetnem obdobju izredno težak potek, kasneje pa zaradi razvoja specifiène imunosti bolezen izzveni
Specifično obrambo proti virusom omogočajo zlasti citotoksični limfociti T (CTLT). CTLT prepoznavajo virusne antigene, ki jih sintetizirajo okužene celice. Prepoznavanje virusnih antigenov je mogoče, ker sleherna celica del svojih novo sintetiziranih proteinov encimsko razseka na peptidne fragmente. Peptidni fragmenti (8 - 9 aminokislin) se z lahkimi in težkimi verigami molekul MHC I povežejo v komplekse, ki potujejo do celičnih membran. Na tako predstavljene peptide naletijo citotoksični limfociti T.
Virusne okužbe sprožijo tudi protitelesni odziv. Ker virusi parazitirajo znotraj celic, so tam za delovanje protiteles nedostopni. Vendar uspehi mnogih protivirusnih cepiv kažejo, da lahko protitelesa pomembno zamejujejo infekcije. Protitelesa nevtralizirajo viruse izven celic in prepreèijo širjenje okužb. Poskusi, v katerih so skušali raziskovalci prepreèiti virusne infekcije zgolj s pasivnim prenosom protiteles, pa kažejo, da protitelesa pri številnih virusih ne zadošèajo za dokonèno zamejitev okužbe.
Virusi so razvili prilagoditve, s katerimi se izognejo imunski obrambi. Številni spreminjajo svoje antigene. Primer so virusi influence. Nove različice virusov uspešno okužijo ljudi, ki so v preteklosti že oboleli za influenco. Številne serološke različice rinovirusov onemogočajo izdelavo učikovitih cepiv proti običajnemu prehladu. Nekateri virusi slabijo imunost. Adenovirusi naprimer v okuženih celicah zavirajo sintezo molekul MHC I, in s tem onemogočajo predstavljanje virusnih antigenov citotoksičnim limfocitom T. Ebstein-barr virusi (EBV) posedujejo gene, ki so podobni človeškim genom za citokin IL-10. IL-10 zavira makrofage pri predstavljanju antigenov celicam T pomagalkam. Tudi retrovirusi, virusi ošpic, influence in številni drugi zavirajo imunost, mehanizmi pa v glavnem še niso pojasnjeni.
Imunost proti parazitom
Medicinsko pomembne parazite delimo na protozoe (enocelične parazite) in helminte (črve). Paraziti so razvili največ prilagoditev, ki jim omogočajo obstoj v gostiteljih. Vsaka vrsta parazita je svet zase zaradi kompleksnih prilagoditev, ki ji omogočajo parazitsko ravnotežje v gostitelju. Življenski ciklusi parazitov so pogosto izredno zapleteni in vključujejo menjavanje gostiteljev, selitve znotraj gostiteljev, preobrazbe, menjave antigenov. Zato imunski sistem gostitelja na parazitsko infekcijo pogosto reagira neučinkovito.
Zlasti za parazitske infekcije s helminti velja, da se nanje praviloma sproži imunski odziv, ki privede do tvorbe protiteles IgE. IgE se vežejo na Fc receptorje bazofilcev, in ob navzočnosti parazitnih antigenov sprožijo degranulacijo bazofilcev. Sprosti se kemotaktični protein, ki privabi eozinofilce, da se kopičijo ob parazitih. Eozinofilci s Fc receptorji prepoznajo IgE protitelesa, vezana na parazite. Aktivirajo se in sproščajo vsebino citoplazemskih zrn, ki je toksična za parazite.
Akutno in kronično vnetje ob okužbah
Vnetje je odziv poškodovanega tkiva, pri katerem se močno poveča njegova obrambna (zlasti protimikrobna) zmožnost (kopičenje imunskih celic in njihova aktivacija). Hkrati z aktivacijo obrambnih sposobnosti poškodovanega tkiva potekajo tudi obnovitveni procesi, katerih namen je zaceliti poškodbo.
Vnetje delimo na akutno in kronično. Akutno traja praviloma nekaj minut do nekaj dni, značilne vnetne celice v tkivu so nevtrofilci. Pomembne sprožilne molekule akutnega bakterijskega vnetja so nekateri deli bakterijske stene (lipopolisaharid, lipoteihoična kislina, peptidoglikan), ki po eni strani privabljajo in aktivirajo nevtrofilce, po drugi strani pa aktivirajo kaskado proteinov komplementa po alternativni poti. Mediatorji, ki se sproščajo ob akutnem vnetju, povzročijo razširjenje kapilar (povečana prekrvljenost) ter povečan prehod plazme (edem) in vnetnih celic iz kapilar v tkiva. Sestavine bakterijske stene (zlasti lipopolisaharid) in aktivirani proteini komplementa spodbujajo tudi tkivne makrofage k izločanju interlevkina 1, interlevkina 6 in TNF. Omenjeni mediatorji z delovanjem na možganski termoregulacijski center povzročijo dvig telesne temperature, v jetrih sprožijo sintezo proteinov akutne faze vnetja (C-reaktivni protein, antitripsin alfa1, amiloid A in P, itd.), v večjih množinah pa lahko povzročijo znake septičnega šoka. Mogoči izhodi akutnega vnetja so: obnova prizadetega tkiva; zabrazgotinjenje (nadomestitev funkcionalnega tkiva z vezivom); absces; kronično vnetje.
Kronično vnetje traja dlje časa, njegovo vzdrževanje pa praviloma omogoča medsebojno sodelovanje makrofagov in limfocitov T. Kronično vnetje navadno sledi akutnemu vnetju bodisi zato, ker povzročitelj vztraja v tkivu in ga obrambni mehanizmi ne zmorejo odstraniti. V drugih primerih gre za ponavljajoča akutna vnetja, ki nastajajo zaradi zaporednih tkivnih okužb (npr. vnetje zobne pulpe pri nezdravljenem karioznem zobu). Kronično vnetje pa se lahko začne tudi brez predhodnega akutnega vnetja. To se zlasti dogaja pri okužbah z znotrajceličnimi mikrobi (mikobakterije, virusi), ki razmeroma malo okvarjajo tkivo, toda sprožijo močno celično imunsko reakcijo. Podobno vnetje se dogaja tudi pri imunski reakciji na nekatere nerazgradljive snovi, ki pridejo v tkivo (npr. silikoza ali azbestoza v pljučih) ali pri imunski reakciji usmerjeni proti lastnim tkivom (avtoimunske bolezni).
Za vzdrževanje kroničnega vnetja je torej potrebno medsebojno spodbujanje makrofagov in celic T pomagalk, ki nastane zaradi kronične prisotnosti antigenskih molekul v tkivu. Kronična prisotnost antigenov v tkivu pa nastane bodisi zaradi ponavljajočih se okužb (npr. kronično obkoreninsko zobno vnetje zaradi karioznega zoba), bodisi zaradi posebnih lastnosti antigenov, ki so odporni proti makrofagni razgradnji in zato ostajajo v tkivu (npr. silikoza pljuč, tuberkulozno vnetje).
Tkivne razmere v bakterijskem vnetišču
Za uspešno infekcijo potrebujejo bakterije številne in po načinih delovanja raznolike patogene mehanizme ali virulenčne dejavnike, ki jim omogočijo 1. kolonizacijo; 2. neposredno okvaro tkiv; 3. posredno okvaro tkiv preko gostiteljevih obrambnih mehanizmov.
Kolonizacija je večstopenjski proces, v katerem se morajo bakterije uspešno vezati na razpoložljive površine (tkivne receptorje) s pomočjo fimbrij ali drugih proteinov celične stene. V fazi koagregacije se povezujejo specifični proteini ene bakterijske vrste s specifičnimi ogljikovimi hidrati na površini druge. Uspešno razmnoževanje bakterij v koloniji določajo fizikalni (temperatura, vlaga) in kemični dejavniki (pH, redoks potencial), razpoložljive hranilne snovi in medsebojni sinergizem ali antagonizem.
Neposredno okvaro gostiteljevih tkiv povzročajo bakterije z okvaro medceličnine (kolagenaza, elastaza, gingipain, fibrinolizin, druge proteaze), citotoksičnimi dejavniki (epiteliotoksin, H2S, NH3, maščobne kisline, indol), snovmi, ki sprožijo izločanje biološko aktivnih snovi (lipopolisaharid, lipoteihoična kislina) ter z invazijo. Aktivacija vnetnih in imunskih mehanizmov lahko povzroči sekundarno okvaro tkiv, ki je praviloma večja od neposredne.
Obrambni mehanizmi
O odnosu med gostiteljem in parazitom soodloča tudi obrambni odziv gostitelja. Tega v splošnem delimo na nespecifični (angl.»innate«) in specifični (angl.»immune«) odziv. Nespecifični odziv pomeni vnetno reakcijo v ožjem pomenu besede. Poudariti velja številne stične točke in medsebojno prepletenost med obema tipoma gostiteljeve obrambe.
Nespecifični obrambni mehanizmi
Ob bakterijski naselitvi prehajajo bakterijski metaboliti, kot na primer formil-metionil-leucil-fenilalanin (f.Met-Leu-Phe), v tkivo. Tako kemotaktično privabljajo fagocitne levkocite: polimorfonuklearce (PMN) in makrofage oz. monocite. Poleg neposredne bakterijske kemotakse imajo to funkcijo še elementi komplementa (C5a), metaboliti arahidonske kisline (LTB4), in kemokini – snovi, ki jih izločajo gostiteljeve celice (IL-8, MIP-α, MIP-1β, RANTES). Kemokini niso izključno produkt levkocitov, ampak jih izločajo tudi epitelijske celice. Te z vzpostavitvijo gradienta kemokinov in adhezijskih molekul (ICAM-1) vzdolž epitelija določajo še smer gibanja levkocitov. Migracija levkocitov je na celičnem nivoju rezultat interakcij med krvnimi celicami, žilnim endotelijem in tkivnimi makrofagi. Omogočajo jo tudi hemodinamski in elektrostatični pogoji v venulah. Molekularno gre za kontrolirane procese vezave (angl. »tethering«), kar pomeni interakcijo med selektini (P,E,L) in njihovimi ligandi (npr. CD 15). To povzroči celično aktivacijo (angl. »triggering«) in preko signalov ob celičnem stiku ali preko citokinov sproži izražanje vezavnih molekul (integrinov) na površini levkocita. Ta se z njimi končno prilepi (angl. »latching«) na celično adhezijsko molekulo (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1) na površini endotela. Izražanje vezavnih molekul na endotelnih celicah spodbudijo bakterijski produkti ali citokini aktiviranih makrofagov. Sledi prehod levkocita med endotelnimi celicami in skozi bazalno membrano v intersticij, kar povzroči spremembo površinskega fenotipa in izražanja površinskih molekul β1-integrinske skupine (VLA= »very late antigens«). Ti celici omogočijo vezavo na elemente intersticija in s tem gibanje v tem kompartmentu.
Prve obrambne celice v akutnem vnetišču so torej fagocitni levkociti. Njihova naloga je fagocitoza in znotrajcelična razgradnja tujkov. Učinkovita fagocitoza PMN ne zahteva aktivacije specifičnih obrambnih mehanizmov, jo pa olajšujejo elementi komplementa (C3b). Ti nastanejo po alternativni poti, ki jo aktivirajo nekatere sestavine bakterijske celice (endotoksin). Če je fagocitoza uspešna, se vnetje umiri. Tkivna poškodba v tej fazi vnetja je posledica neposrednega učinka bakterijskih proteinaz na strukturne proteine ali pa njihovega posrednega učinka na proteinske kaskadne reakcije (kinin/kalikrein, aktivacija komplementa), na razgradnjo proteinaznih inhibitorjev in na privabljanje in degranulacijo PMN. Zadnje končno privede do poškodbe tkiva še s telesu lasnimi proteinazami. Tkivni makrofagi – prav tako fagocitoze sposobni levkociti v akutni vnetni fazi – imajo posebno mesto na prehodu vnetja v kronično fazo.
Makrofagi
Makrofagi so osrednje celice vnetnega odziva. So »koordinatorji« nespecifičnih in specifičnih obrambnih mehanizmov. Endotoksin po Gramu negativnih bakterij se preko kompleksnega serumskega mehanizma veže na membrano makrofaga kar povzroči sproščanje mediatorjev zgodnje faze (TNF-α, IL-12). Le-ti imajo več funkcij: endotelijskim celicam signalizirajo izražanje površinskih receptorjev (IL-1, TNF-α), kar rekrutira nove levkocite; aktivirajo fagocitozo; izločajo citokine (IL-12 IL-1 in izdelujejo membranske kostimulatorne beljakovine (B7-1, B7-2), ki določajo tip citokinskega odzivanja limfocitov T – celic pomagalk (TH1 ali TH2). Poleg parakrinih funkcij v vnetišču imajo lokalni mediatorji zgodnje faze učinek na produkcijo proteinov zgodnje faze v jetrih (C-reaktivni protein, faktorji koagulacije) in na porast telesne temperature.
Po fagocitozi tujka nastane v makrofagu prebavni mehurček (fagolizosom), v katerem encimi razgrajujejo tujke na posamezne osnovne gradnike, med katerimi so za nadaljevanje kroničnega vnetja pomembni peptidi dolžine 12-15 aminokislin. Take peptide v citoplazmi vežejo molekule MHC II in jih transportirajo na površino, kjer jih predstavijo celicam T pomagalkam. T pomagalka lahko predstavljeni peptid prepozna kot tujek, začne izločati številne citokine, ki organizirajo in spodbujajo specifično imunsko reakcijo.
Pomembno vlogo pri aktivnosti makrofagov ima količina antigena. Pri veliki količini tujkov (antigena) v tkivu makrofagi privabljajo predvsem nevtrofilce (gnojno vnetje) in šele pri razmeroma malih količinah antigena makrofagi učinkovito predstavljajo antigene limfocitom T in s tem spodbudijo in organizirajo celično imunsko reakcijo proti tujku. Ko se količina tujega materiala v tkivu zmanjša, makrofagi z izločanjem mediatorjev povzročijo smrt nevtrofilcev in s svojimi izločki "odpošljejo " limfocite iz vnetega tkiva in s tem vnetje izzveni. Organizem ima ob naslednjem vdoru enakih antigenov pripravljene specifične imunske mehanizme, ki bodo hitreje in učinkovito zamejili infekcijo.
O kroničnem vnetju z imunološkega vidika govorimo takrat, kadar makrofagi po določenem času ne organizirajo umika vnetnih celic ampak nasprotno, stalno privabljajo nove vnetne celice v tkivo. To se običajno zgodi takrat, kadar se v neposredni bližini makrofagov nahajajo številni aktivirani limfociti T - celice pomagalke. Aktivirane celice T pomagalke izločajo nekatere citokine (IL- 1, IL-2), ki vzdržujejo stalno provnetno aktivnost makrofagov.
Podobno kot PMN lahko tudi makrofagi ob aktivaciji prispevajo k lokalni poškodbi tkiva (H2O2, kisle hidrolaze, TNFα), vendar v fazi izzvenevanja vnetja pripomorejo tudi k tkivni reorganizaciji in reparaciji (dejavnik stimulacije fibroblastov, dejavniki angiogeneze, hialuronidaza, hidrolaza).
Stanje aktivnosti tkivnih makrofagov na različnih stopnjah vnetja lahko spremljamo imunohistokemično s pomočjo monoklonskih protiteles. Ločimo tri vrste makrofagov: inflamatorni tip izraža v fazi akutnega vnetja na površini antigen 27E10; anti-inflamatorni tip (intermediatni makrofag v fazi celjenja tkiva) izraža marker RM3/1 in ga lahko odkrijemo pri akutnem in kroničnem vnetju; mirujoče makrofage označuje marker 25F9. Antigena 27E10 ne najdemo v nevnetih tkivih.
Specifični obrambni mehanizmi
Specifični imunski odziv se vedno prične s tem, da celica T pomagalka z antigenskim receptorjem prepozna antigen v povezavi z molekulo MHC na površini antigen predstavitvene celice (APC). APC so lahko fagocitne celice makrofagne vrste, nefagocitne APC (Langerhansove, dendritične celice), limfociti B ali T, endotelijske celice, fibroblasti. Ob prvem stiku z antigenom lahko limfociti T prepoznavajo antigene le, če jim jih predstavijo specializirane APC. Pri predstavitvi antigena sodelujejo poleg interakcije med antigenom in T-celičnim receptorjem (TCR) še druge interakcije med molekulami na celičnih površinah (t.i. »second signal«). Poleg njih pri aktivaciji in diferenciaciji limfocitov T sodelujejo lokalno delujoči citokini: pri mirujočih limfocitih T IL-1 in IL-6 inducirata izražanje receptorjev za T-celični rastni dejavnik IL-2. Pomen za diferenciacijo limfocitov T – celic pomagalk (CD4+) imajo poleg interlevkinov (IL-12 in IFN-γ spodbujata diferenciacijo TH1, IL-10 in IL-4 pa diferenciacijo limfocitov TH2) še količina antigena, antigen predstavitvena celica, gostiteljeva dedna zasnova, navzočnost kostimulatornih molekul (B7.1 spodbuja diferenciacijo celic Th1, B7.2 pa diferenciacijo celic Th2) in hormonov.
Ob predstavitvi antigena in aktivaciji se nesenzibilizirani (angl. »virgin«, »naive«) antigen specifični limfociti T (CD45RA+) najprej razvijejo v limfocite TH0, ki so sposobni produkcije raznolikih citokinov, ti pa se nato diferencirajo v limfocite TH1 ali TH2. Prve označuje produkcija IL-2 in IFN- γ, druge pa produkcija IL-4, IL-5 in IL-6. Produkcija določenih citokinov opredeljuje funkcijo ene in druge podvrste limfocitov T pomagalk:
Pomagalke TH1 favorizirajo razvoj citotoksičnih efektorskih mehanizmovm (imunost proti znotrajceličnim patogenom), pri katerih citotoksični limfociti T (CD8+), ki vsebujejo citotoksična zrna svojo vsebino izločajo proti celicam, ki na površinah izražajo antigenske molekule. Vsebino citotoksičnih granul predstavljajo različni toksini (perforin, TNF, encimi), ki uničijo napadeno celico. Na ta način citotoksične celice uničujejo zlasti z virusi in drugimi znotrajceličnimi paraziti okužene celice, verjetno pa tudi tumorske celice. S svojimi citokini pomagalke TH1 zavirajo aktivnost pomagalk TH2.
Pomagalke TH2 podpirajo nastanek humoralnih efektorskih mehanizmov (imunost proti zunajceličnim patogenom). S podporo diferenciaciji in proliferaciji limfocitoov B spodbujajo nastajanje IgM, IgG1, IgG4, IgA in IgE. S svojimi citokini pomagalke TH2 zavirajo aktivnost pomagalk TH1.
Nastanek specifične humoralne imunosti ni brezpogojno vezan na diferenciacijo limfocitov B s pomočjo pomagalk TH2. T-neodvisni antigeni lahko v malih koncentracijah neposredno aktivirajo zanje specifičen humoralni imunski odgovor, v večjih koncentracijah pa so zmožni nespecifične aktivacije B-celičnih klonov. Govorimo o poliklonalni B-celični aktivaciji. Takšni antigeni so običajno polimerne molekule s ponavljajočimi se antigenskimi determinantami, so odporni na razgradnjo in so pretežno mikrobnega izvora (ogljikovi hidrati v bakterijski celični steni, flagelin, endotoksin).
Kaže, da tip imunskega odziva oziroma izbor citokinskega profila ni odvisen toliko od povzročitelja kot od gostitelja, čeprav lahko tudi antigenske lastnosti povzročitelja pomembno modulirajo imunski odziv. Dodaten mehanizem imunomodulacije specifičnih imunskih odzivov predstavljajo produkti in intenzivnost nespecifične obrambne reakcije. V in vitro poskusu je PGE2 v nizkih koncentracijah pomembno povečal koncentracijo Ig, v visokih koncentracijah pa je koncentracijo znižal. Dodatek IL-4 nizki koncentraciji PGE2 je koncentracijo Ig dodatno značilno povečal v primerjavi s kontrolo brez IL-4. Mogoče je, da se posamezne klinične oblike vnetja na molekularnem nivoju medsebojno razlikujejo v naboru in količini citokinov, ki jih izločajo aktivirani T limfociti.
Z imunofenotipizacijo najdemo v vnetnem infiltratu tudi limfocite CD8+, ki niso citotoksični. Domnevajo, da sodelujejo v lokalnem imunskem odgovoru tako, da zavirajo celice, ki proizvajajo IFN- γ in spodbujajo humoralni imunski odgovor preko produkcije IL-4 in IL-5.
Preobčutljivostne reakije v vnetih tkivih
Imunska reakcija v končni fazi vedno sproži vnetni proces, katerega cilj je odstraniti tujek (npr. bakterije) iz telesa. Vnetje poleg nekaterih koristi obenem tudi zmoti delovanje vnetega tkiva; okvara pa je navadno odvisna od obsežnosti in trajanja vnetja. Tkivne poškodbe med bakterijskimi okužbami niso samo posledica bakterijskih virulenčnih učinkov, ampak tudi imunopatoloških dogajanj v vnetem tkivu. Kadar imunske pojave razvrščamo s kliničnega vidika, navadno opisujemo škodo, ki jo imunsko pogojeno vnetje povzroči v telesu. Po drugi strani je pomembno v posameznem primeru presoditi tudi korist, ki jo imunski odziv prinese organizmu. Vnetje med okužbo z respiratornimi virusi je zaradi kihanja in kašljanja sicer nadležno, vendar hkrati koristno, ker pomaga ozdraviti bolezen. Če pa človek kiha in kašlja zaradi imunske reakcije proti cvetnemu prahu, pa tak imunski odziv štejemo za škodljiv (preobčutljivostna reakcija), ker sodimo, da bi bilo bolje, če je sploh ne bi bilo.
O preobčutljivosti torej govorimo, kadar imunska reakcija bolj škoduje kot koristi organizmu. Pri izraziti preobčutljivosti navadno sploh ne gre za imunski odziv proti mikrobnim povzročiteljem bolezni, marveč proti neškodljivim tujkom (npr. cvetnemu prahu, zdravilom) ali celo molekulam lastnega telesa (avtoimunost). V takih primerih je škoda, ki jo vnetje povzroči tkivu, skoraj izključno posledica imunske reakcije.
Reakcije tipa 1 (alergije, povzročene z IgE)
Bazofilci so poglavitne efektorske celice pri razvoju vnetja tipa 1. Bazofilci imajo v citoplazmi številna zrna (vakuole), ki vsebujejo biološko aktivne snovi. Ob določenih dražljajih se bazofilci degranulirajo, t. j. v procesu eksocitoze izločajo vsebino zrn v okolico. Snovi, ki se med tem sprostijo iz zrn v okolico, imenujemo primarne mediatorje. Po stiku z alergenom traja njihov klinični učinek 5 do 30 minut, po 60 minutah pa pojema. Obenem sproži degranulacija v bazofilcih tudi sintezo in sproščanje mediatorjev. Ker zaradi časa, potrebnega za njihovo sintezo, začnejo učinkovati kasneje, slednje imenujemo sekundarni mediatorji; njihov učinek postane opazen v 2 urah po stiku z alergenom in lahko traja 2 do 3 dni.
Primarni mediatorji se nahajajo v zrnih bazofilcev. Mednje štejemo histamin, ki povzroča krčenje gladkih mišic v dihalnih poteh, poveča prepustnost žilja, poveča sekrecijo nosnih, bronhialnih in želodčnih žlez. Eozinofilni kemotaktični faktor koncentrira eozinofilce, nevtrofilni kemotaktični faktor pa nevtrofilce na mestu degranulacije bazofilcev. Zrna vsebujejo še heparin, proteaze in nekatere manj definirane proteinske mediatorje.
Sekundarni mediatorji se ob degranulaciji bazofilcev sintetizirajo zaradi aktivacije lipolitičnih encimov (fosfolipaza A2, fosfolipaza C, diacilglicerolna lipaza), ki cepijo membranske fosfolipide bazofilcev. Produkti cepljenja lipidov so biološko močno učinkovite snovi: levkotrieni močno povečajo prepustnost žilja, krčijo gladko mišičje v dihalnih poteh, spodbujajo bronhialno sekrecijo, delujejo kemotaktično za nevtrofilce, eozinofilce in monocite. Podoben učinek na žilje in dihalne poti imata tudi prostaglandin D2 in PAF (platelet activating factor).
Degranulacija (eksocitoza) bazofilcev je aktiven proces, pri katerem kontraktilni deli celičnega skeleta (aktin, miozin) prenašajo zrna do celične površine, kjer se potem zlijejo s celično membrano in izločijo vsebino v okolico. Pri tem je za aktivacijo miozina potrebna njegova fosforilacija, ki jo katalizira protein kinaza C. Med aktivatorji protein kinaze C je najbolj znan diacilglicerol, ki nastaja ob receptorski aktivaciji fosfolipaze C. Ob degranulaciji bazofilcev se prehodno tudi močno poveča znotrajcelična koncentracija cAMP, ki aktivira protein kinazo A, ta pa zavira degranulacijo. Prehoden dvig koncentracije cAMP ob aktivaciji bazofilcev je negativna povratna zanka, ki zaustavi sproženo degranulacijo. Zato snovi, ki povečajo koncentracijo cAMP v bazofilcih (adrenalin) preprečujejo njihovo degranulacijo in tudi po tej poti zavirajo razvoj preobčutljivostne reakcije tipa 1.
Klinični učinki reakcije tipa 1 so odvisni od lokacije in obsežnosti degranulacije bazofilcev. Pri obsežni degranulaciji so ne glede na mesto vnosa antigena prizadeti številni organski sistemi - govorimo o sistemski reakciji. Manj obsežna degranulacija ima navadno lokalne učinke, ki so omejeni na mesto vnosa antigena v telo.
Sistemska anafilaksija
Pri ljudeh se sistemska anafilaktična reakcija pojavi po vnosu alergenov (proteinov, hormonov, encimov, zdravil, polisaharidov) v telo, pri čemer je stopnja zbolenja odvisna zlasti od obsega senzibilizacije z alergenom, t. j. od količine specifičnih protiteles razreda IgE na mastocitih. Tudi količina vnešenega alergena vpliva na resnost obolenja, vendar je treba upoštevati, da včasih (pri močni senzibilizaciji) že izredno majhna količina alergena (tudi tako majhna, kot jo uporabljamo za kožno testiranje na alergije) zadošča za nastanek najhujših oblik anafilaksije. V nekaj minutah po stiku z alergenom izbruhnejo srbenje in kožni izpuščaji, kmalu zatem se zaradi krčenja bronhiolov začne silovit kašelj in dušenje, zaradi oteklih glasilk tudi hripavost. Sledijo bruhanje, trebušni krči in driska. Zaradi padca krvnega tlaka lahko bolnik pade v šok in celo umre.
Atopična alergija - atopija
Atopija pomeni dedno nagnjenost za razvoj lokalne anafilaktične reakcije po vnosu alergenov v telo. Okoli 10 % populacije prizadevajo lokalne alergične reakcije, ki nastanejo zaradi različnih vdihanih (pelodov, živalskih dlak, hišnega prahu itd.) ali zaužitih (rib, jagod, jajc itd.) alergenov. Glede na lokalizacijo atopične reakcije se po vnosu alergena razvijejo določene bolezni: urtikarija in angioedem (na koži), alergijski rinitis (na nosni sluznici), astma (v bronhiolih), enterokolitis (na črevesni sluznici) itd.
Reakcije tipa 2 (citotoksičnost, ki jo povzročata IgG in IgM)
Reakcije tipa 2 povzročajo protitelesa (avtoprotitelesa), ki se vežejo na normalne ali spremenjene molekule (adsorbirana zdravila, virusni delci) na površinah lastnih celic. Specifična vezava protiteles na lastne celice povzroči njihovo uničenje. Glede na obseg uničenja, pomembnost in lokalizacijo uničenih celic se razvijejo posamezne bolezni. Če so uničeni eritrociti, se razvije anemija; poškodbe ledvičnih glomerulov vodijo v ledvično odpoved; uničenje kožnih keratinocitov povzroči nastanek pemfigusa. Mehanizmi uničevanja celic so si po vezavi protiteles nanje v večini primerov podobni: vezava protiteles (IgG in IgM) na celice aktivira komplementni sistem. Aktivirani proteini komplementa naredijo na celični membrani proteinski kompleks, ki okvari membrano in povzroči celični propad. Obenem napadene celice postanejo občutljive za fagocitozo (so opsonizirane), kar dodatno prispeva k njihovem uničenju. Razen tega so številne vrste obrambnih celic (monociti, nevtrofilci, eozinofilci, celice NK) zmožne ne glede na aktivacijo komplementa ubijati celice, na katere so specifično vezana protitelesa - govorimo o ubijanju ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity).
Osnovno dogajanje, ki povzroči nastanek preobčutljivostne reakcije tipa 2, je nastajanje protiteles, ki se specifično vežejo na organizmu lastne celice ali necelične strukture (npr. bazalne membrane v koži, glomerulih itd.). V nekaterih primerih taka protitelesa nastajajo v sklopu avtoimunskih bolezni. Pri avtoimunskih boleznih so moteni mehanizmi tolerance, ki normalno skrbijo, da imunski sistem usmerja imunski odziv proti tujim, in ne proti lastnim molekulam.
V nekaterih primerih pa protitelesa, ki povzročijo preobčutljivost tipa 2 niso "prava" avtoprotitelesa. Primer je fetalna eritroblastoza, ko Rh negativna nosečnica po stiku z Rh-pozitivno krvjo izdeluje protitelesa proti molekulam Rh. Protitelesa prehajajo skozi placento v kri Rh-pozitivnega plodu in se vežejo na molekule Rh na površinah plodovih eritrocitov. Vezava materinih protiteles na plodove eritrocite povzroči uničenje slednjih, česar posledica je hudo pomanjkanje eritrocitov (anemija) pri plodu. Čeprav gre pri fetalni eritroblastozi za preobčutljivostno reakcijo tipa 2 proti eritrocitom, pa protitelesa proti plodovim eritrocitom niso avtoprotitelesa. Gre za povsem normalen imunski odziv Rh-negativne matere po stiku z Rh-pozitivno krvjo. Za bolezen sta krivi le okoliščina, da ima Rh-negativna mama Rh-pozitivnega otroka, in dejstvo, da lahko materina protitelesa IgG prehajajo skozi posteljico v plod. Tudi ta lastnost materinih protiteles je normalna in koristna, ker plodu zagotavlja protitelesno obrambo v času, ko ta še nima dokončno razvitega lastnega imunskega odziva. Podoben primer je tudi transfuzijska reakcija, ki nastane po prejemu neskladne krvi.
Tudi vnos nekaterih zdravil v telo lahko povzroči nastanek preobčutljivosti tipa 2. Imunski sistem včasih reagira s tvorbo protiteles IgG in IgM proti penicilinu. Hkrati pa imajo penicilinske molekule veliko afiniteto vezave na eritrocite. Zato se protitelesa proti penicilinu vežejo na penicilinske molekule, ki so na površini eritrocitov. Vezava protiteles na površino eritrocitov povzroči uničenje eritrocitov in posledično njihovo pomanjkanje (anemijo). Tudi v tem primeru je anemija posledica preobčutljivosti tipa 2, vendar protitelesa, ki jo povzročajo, niso avtoprotitelesa. Bolezen nastane, če oseba izdeluje protitelesa IgG ali IgM proti penicilinu - to je razmeroma redka, vendar ne nenormalna imunska reakcija po stiku s penicilinom. Druga okoliščina, ki botruje bolezni, je afiniteta penicilina za vezavo za eritrocite.
Na podoben način kot penicilin tudi mnoga druga zdravila povzročajo preobčutljivost tipa 2. Skupno vsem reakcijam je, da nastajajo protitelesa proti molekulam določenega zdravila; vrsta nastalega zbolenja pa je odvisna od tega, na katere celice in tkiva se zdravilo veže. Zdravilo proti malariji kinidin se npr. veže na trombocite, zato nastanek protiteles proti njemu povzroči uničenje trombocitov, posledica je nagnjenost h krvavitvam (trombocitopenična purpura).
Reakcije tipa 3 (ki jih povzročajo imunskimi kompleksi)
V tip 3 uvrščamo preobčutljivostne reakcije, ki nastanejo zaradi kopičenja imunskih kompleksov (kompleksov antigen-protitelo). Ti kompleksi so različno veliki in v njih so antigeni in protitelesa v različnih molekularnih razmerjih. Najprej nastajajo kompleksi v prebitku antigena, po nekaj dneh pa v prebitku protiteles. Ob relativnem prebitku protiteles nastanejo veliki kompleksi, ki precipitirajo in se lokalizirajo tam, kjer vstopa antigen. Taki kompleksi lahko povzročijo akutno vnetje, ki ga imenujemo Arthusov pojav. Ob prebitku antigena pa lahko nastanejo topni kompleksi, ki krožijo po obtoku. Nekateri krožeči kompleksi se odlagajo v različnih tkivih, npr. v sklepih in ledvicah, kjer povzročajo vnetje. Taka bolezenska znamenja se pojavijo pri sindromu serumske bolezni. Imunski kompleksi sodelujejo tudi v patogenezi številnih drugih bolezni, kjer pa mehanizem nastajanja, odlaganja in delovanja še ni v celoti pojasnjen (npr. pri glomerulonefritisu, revmatoidnem artritisu).
Nakopičeni imunski kompleksi aktivirajo določene vnetne mediatorje, zlasti proteine iz skupine komplementnega sistema. Klinične posledice vnetja so odvisne od mesta kopičenja imunskih kompleksov. Če ti nastajajo v krvi, povzročijo vnetne poškodbe krvnih žil (vaskulitis) in tkiv, ki filtrirajo kri, pri čemer so zlasti ogroženi ledvični glomeruli.
Arthusov pojav
Pojav je dobil ime po francoskem fiziologu Arthusu, ki je vbrizgaval kuncem subkutano vsak teden konjski serum. Sprva ni bilo nobene reakcije, po več tednih, ko so nastale velike količine protiteles, pa je vsaka injekcija povzročila lokalizirano vnetno reakcijo na mestu vbrizganja antigena. Arthusov pojav so opisali tudi pri človeku. Nastane zaradi imunskih kompleksov, ki vežejo komplement in pritegnejo granulocite. Njihovi lizosomski encimi, ki se sproščajo ob požiranju in prebavljanju imunskih kompleksov, povzročajo okvaro tkiva. Dodatna okvara nastane tudi zaradi aktivacije komplementa.
Značilno Arthusovo reakcijo lahko prikažemo tako, da v prejemnika najprej intravenozno vbrizgamo antiserum in nato v kožo ustrezni antigen. Na mestu vbrizganja antigena nastane vnetje. V praksi lahko Arthusovo reakcijo opazujemo pri ljudeh z velikimi količinami protiteles proti aktinomicetam, ki uspevajo v razpadajočem rastlinju. Kadar taki ljudje vdihavajo aktinomicete, se lahko razvijejo hude lokalizirane okvare pljuč (farmerska pljuča).
Sindrom serumske bolezni
Sindrom serumske bolezni delimo na akutno in kronično serumsko bolezen. Mehanizem akutne serumske bolezni so analizirali pri kuncih in ljudeh, ki so jim vbrizgali velike količine tuje beljakovine (npr. govejega albumina) v enkratni dozi. Bolezen postane vidna 7 do 14 dni po prvem vbrizganju antigena. V tem času se raven antigena zniža, vendar je še zadosti visoka, da potem, ko se pojavijo protitelesa, nastanejo majhni topni kompleksi (pri prebitku antigena), ki povzročajo žariščne žilne poškodbe v koronarnih arterijah, glomerulih (akutni glomerulonefritis) in drugih tkivih. V že senzibiliziranem prejemniku pa se reakcija pojavi hitreje, po treh do štirih dneh (sekundarni protitelesni odgovor) in je za njen nastanek potrebno tudi manj antigena.
Če vbrizgavamo antigen vsak dan dalj časa, postane lahko serumska bolezen kronična. Nastajajo vedno novi kompleksi, ki se največkrat odlagajo v glomerulih. Znamenja akutnega vnetja so manj izražena, zaradi njegove kroničnosti pa lahko pride do nepopravljivih okvar, zlasti ledvic. Kronična serumska bolezen značilno spremlja nekatere bolezni avtoimunskega izvora, pri katerih je imunski sistem kronično izpostavljen določeni količini avtoantigenskih molekul - npr. sistemski lupus eritematosus, revmatoidni artritis, membranski glomerulonefritis.
Poudariti velja, da je nastajanje imunskih kompleksov sicer vsakodnevni pojav v zdravem organizmu, katerega imunski sistem se normalno odziva na tuje molekule, ki vdirajo v telo iz okolja. Takšne imunske komplekse sproti fagocitirajo fagocitne mononuklearne celice (zlasti nevtrofilci in monociti) in jih na ta način odstranjujejo iz krvnega obtoka. Zapleti navadno nastanejo pri preveliki tvorbi imunskih kompleksov, ki jih fagociti ne zmorejo odstraniti. To se dogaja, kadar se v telesu pojavi velika količina tujih molekul - antigenov. Največkrat gre za bakterijske, virusne, parazitske ali glivične antigene; vdoru mikrobov sledi protitelesni odziv, nastali imunski kompleksi pa se nalagajo in povzročajo vnetje na mestih kopičenja. Včasih velike količine antigenskih molekul pridejo v telo hoteno, z vbrizgavanjem - zlasti zdravila (kinidina, penicilina, zaščitnih serumov), včasih tudi drugih snovi (heroina). Poleg eksogenih antigenov, ki povzročijo nastanek imunskih kompleksov, lahko spet pri drugih boleznih protitelesa nastajajo proti lastnim tkivom, celicam in proteinom. Razumljivo je, da lahko pri tem nastaja veliko imunskih kompleksov, ki jih fagociti ne zmorajo odstraniti. To so zlasti avtoimunske bolezni.
Reakcije tipa 4 (ki jih povzročajo limfociti T)
Ta vrsta preobčutljivosti je znana tudi kot tuberkulinski tip preobčutljivosti. Opazovali so jo takrat, ko so ugotavljali imunski odziv proti antigenom M. tuberculosis. Reakcije tipa 4 začenjajo senzibilizirani limfociti T. Gre pravzaprav za osnovno reakcijo kakršnegakoli specifičnega imunskega odziva, ki se začne s tem, da celica T pomagalka z antigenskim receptorjem prepozna antigen, nato pa s svojimi izločki (limfokini) usmeri druge imunske celice (limfocite B, citotoksične limfocite T) v specifično imunsko reakcijo. Ob prvem stiku z antigenom prepoznavajo limfociti T antigene le v primeru, da jih predhodno fagocitirajo specializirane antigen predstavitvene celice (tkivni makrofagi) - APC. Pri poznejšem stiku z antigenom pa lahko limfocitom T predstavljajo antigene tudi druge celice (limfociti B, endotelijske celice), zato je aktivacija limfocitov, ki so že bili v stiku z antigenom lažja od aktivacije limfocitov T ob prvem stiku z antigenom.
Aktivirane celice T pomagalke s svojimi izločki - limfokini - omogočajo aktivacijo citotoksičnih limfocitov T. Slednji vsebujejo citotoksične granule, katerih vsebino izločajo proti celicam, ki na površinah izražajo antigenske molekule. Vsebino citotoksičnih granul predstavljajo različni toksini (perforin, TNF, encimi), ki uničijo napadeno celico. Citotoksične celice tako uničujejo zlasti z virusi in drugimi znotrajceličnimi paraziti okužene celice, verjetno tudi tumorske celice. Istočasno s citotoksično reakcijo povzroči izločanje limfokinov (IL-2, IFN, TNF) tudi privabljanje vnetnih celic (nevtrofilcev, monocitov) in njihovo aktivacijo. Izločki limfocitov in preostalih vnetnih celic povečajo prepustnost žilja, povzročijo nabiranje fibrina ob žilju in v tkivu, aktivacija koagulacijskih mehanizmov povzroči induracijo tkiva. Vnetna poškodba tkiva je odvisna od jakosti reakcije; močna reakcija lahko povzroči tudi odmrtje (nekrozo) vnetega tkiva.
Ker je tip 4 pravzaprav temeljni celični imunski odziv, govorimo o preobčutljivosti tipa 4 le v primeru, ko presodimo, da reakcija organizmu bolj škoduje zaradi vnetne okvare tkiva, kot pa mu prinaša koristi zaradi imunske obrambe proti antigenu.
Vsi štirje opisani tipi preobčutljivostnih imunskih reakcij so del normalnega imunskega dogajanja pri zdravem človeku. Molekule IgE (reakcija tipa 1) so tako npr. koristne pri parazitskih infekcijah. Ob vdoru parazita v tkivo protitelesa IgE aktivirajo bazofilce, katerih izločki privabijo eozinofilce, ki zelo učinkovito uničujejo parazite. Kadar nastaja odziv IgE proti neškodljivim antigenom (cvetnemu prahu, zdravilom), pa tak imunski odziv organizmu zgolj škoduje. Protitelesa razreda G in M zagotavljajo zlasti obrambo proti zunajceličnim bakterijam in le, kadar pride do napake pri tolerančnih mehanizmih, nastajajo protitelesa tudi proti lastnim telesnim celicam (avtoimunost). Imunski kompleksi so normalen produkt protitelesne obrambe; bolezen zaradi njih (preobčutljivost tipa 3) nastane le, kadar jih na neprimernem mestu nastaja preveč, ali pa so okvarjeni mehanizmi, ki skrbijo za njihovo odstranjevanje iz organizma (fagocitne celice). Aktivacija limfocitov T ponavadi zagotavlja aktivacijo in usklajeno obrambo proti mikrobom. Če aktivacija limfocitov T organizmu bolj škoduje kot koristi, govorimo o preobčutljivosti (tipa 4).
Copyright © 2003 Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo. Vse pravice pridržane.
_________________
Nevenka
Vsak dan je priložnost za novo, lepo in prijetno doživetje. |
|
Pogosta vprašanja
Išči
Seznam članov
Skupine uporabnikov
RSS Feed
Registriraj se
Tvoj profil
Zasebna sporočila
Prijava
